眩晕疾病的病史询问及体格检查源自:叩诊锤论坛/头晕眩晕相关问题讨论第 1526 和第 1527 贴作者:梦蝶医生对于眩晕疾病的诊断,病史和体格检查是最重要,详细而又完整的病史可使 70%的患者明确诊断,下面是我个人粗略的体会,不当处还请广大捶友批评指正:详细的病史询问应包括以下 6 个方面:1、患者主诉头晕的性质:眩晕?还是头晕?不平衡?或晕厥前?眩晕更多的是有天旋地转的感觉,或者本来不动的外界物体或自身出现运动的幻觉,更多与前庭系统损害相关;头晕多指的是头昏昏沉沉、脑子不清楚的感觉,没有运动的幻觉,可以是前庭损害后恢复期的表现,但更多的是与精神因素相关;不平衡更多指在行走时出现不稳、要摔倒的感觉,此类症状更多的是神经系统变性疾病、深感觉障碍或双侧前庭神经损害相关;而晕厥前更多是指眼前发黑、快失去意识的感觉,主要与心脑血管相关。虽然分这 4 大类,但是必须强调头晕眩晕是患者的主观感觉,各人感受不一,表达不一,连我们医生都没办法完全分清楚这中间的细微差别,更不要说病人,切不可只根据病人的主诉直接判定是哪个类型。2、每次眩晕发作持续时间:秒?分钟?小时?天?数秒: BPPV、外淋巴瘘、上半规管裂(SSCD)、前庭阵发症(VP)数分钟:后循环缺血(TIA)、VP数十分钟-数小时:Meniere 病(MD)数天-数周:前庭神经元炎(VN)、迷路炎、PCI/后循环出血、MS、突聋偏头痛性眩晕(MV 可变:数秒-天都有,大概比例为数秒 10%,其余各 30%)持续性:头晕,常为精神源性.3、诱发因素:行走加重:双侧前庭神经病、多感觉神经损害、神经系统变性疾病头位改变 (重力方向):BPPV转头:VP(非颈性眩晕)咳嗽、压力或声音变化:外淋巴瘘、SSCD特定场合、应激:精神源性激素改变(女性月经期前后)、失眠、食物等:MV4、发作次数:是首次发作还是反复发作?首次发作呈持续性(指超过 24 小时)常常考虑前 VN、PCI、突聋,反复发作的疾病主要考虑:BPPV、MV、MD、VP,掌握字母表示的 6 个疾病再加上精神源性头晕,大概可以解决临床 85%的眩晕疾病。5、相关症状:耳鸣、耳聋?共济、肌力?6、既往史:偏头痛史、耳疾、高血压、糖尿病等血管病因素、感染史、服药史,尤其是眩晕发作前是否有新增加药物等。----每次发作持续时间、诱发因素、以及是单次持续发作还是反复发作很重要体格检查除了常规的神经系统体格检查外,特别应对眼球运动进行详细的检查,体格检查应包括以下内容:1、 步态和姿势:步态明显异常时大家都会看,但临床症状较轻时却很容易忽视,此时更多应让患者在限定的范围内行走和转身如在地上画 2 条宽约 50cm 的直线,或者要求患者在同一直线的瓷砖上行走,应注意患者有无向一侧倾斜或者在转身时有无摇晃不稳,倾斜侧或转身时出现明显摇晃侧常常为前庭功能减弱侧;至于姿势更多要注意头部姿势,注意头部有无向一边倾斜,必要时可用眼科麦氏镜片检查,如有倾斜则应进一步注意眼位在垂直方向是否匹配,以及眼球有无共轭旋转,这常常需要拍眼底片来证实,这 3 方面的表现也就是常说的眼偏斜反应(OTR)。延髓以下损害时头偏向患侧,桥脑至中脑的损害头偏向对侧,中脑以上一般不出现偏斜。常规 Romberg 未见倾倒时可以试试加强 Tandem Romberg (脚尖并脚跟),阳性率比常规高多了。2、 星迹步态试验或原地踏步试验(Fukuda):前者一般书上已介绍,常常受场地限制而无法检测,此时可用原地踏步试验来替代,让患者闭眼原地踏步 50 或 100 下,看患者是否恒定向一边偏斜,偏斜侧常常是前庭功能减弱侧。3、 听力:Rinne、Weber 试验4、 检查有无自发性眼震,如有请描述眼震的类型(水平、扭转、垂直)及方向(向左、右、上、下),垂直眼震马上想到是中枢疾病,垂直向下多见于双侧小脑绒球、延髓扁桃体下疝,垂直向上多见于中脑和延髓病变;接下来让患者盯住一个目标看(固视),观察此时的眼震速度和幅度是否有变化,如出现明显的速度和幅度降低,常提示外周,而如果不出现降低,常提示中枢;再接着让患者从左、右、上、下各方向凝视再观察眼震类型、方向和速度有无变化,如果改变凝视方向后出现眼震类型或/和方向改变,提示中枢,外周疾病可出现眼震速度幅度变化,但眼震类型和方向不会改变,通常凝视眼震快相侧时眼震明显,而凝视慢相侧眼震减弱,(也就是亚历山大定律),慢相侧常常是病灶侧。随后的位置性眼震检查时也应注意眼震的类型、方向有无变化。5、 前庭眼反射(VOR): 1、甩头试验---跟病人面对面坐着,让病人盯着你的鼻尖,然后快速将病人头部向一边甩,幅度不超过 20° 即可,注意患者双眼是否能够始终盯着你的鼻尖,如果盯不住会出现纠正的扫视动作,头向右甩时出现扫视,提示右侧前庭功能下降,常常是周围性损害。 2、摇头试验:患者闭眼,先将患者快速摇头 20 次,再睁眼看有无眼震,此时出来眼震方向常指向健侧,但因为我没有专门记录眼震的设备,发现阳性率不高,而且中枢、外周均可引出,自觉鉴别意义不大,但如果水平摇头诱发出垂直眼震则提示中枢损害。6、 视动反射:包括凝视、扫视、平滑追踪、反跳性眼震、视动性眼震和 VOR 抑制试验,出现异常均提示中枢损害,凝视前面以及述及不再详说,如果是出现垂直凝视眼震提示中脑损害,水平凝视眼震提示桥脑病变(注意有时终末眼震是生理性的)。扫视:让病人头部不动和病人面对面,检查者伸出两手呈握拳状分别位于患者双眼外侧,告之患者如果看到哪一边手指伸出,请快速注视伸出的手指,检查者在患者明白操作后随意伸出一边的食指,注意观察患者的眼球运动包括潜伏期、速度和精确度,前二者需要有一定的经验积累才能发现异常,而精确度相对比较好观察,如果患者双眼出现眼球运动先超过注视点,然后有一个纠正的补偿扫视叫过冲,临床多见于小脑疾病,而如果眼球运动先只能运动到一半, 略有停顿然后再扫视至注视点叫欠冲,临床多见于脑干疾病。查完水平方向再查垂直方向。平滑追踪:让患者头部不动,让患者注视一个匀速移动的目标(手指、笔均可),注意患者眼球运动时是否有停顿,出现时提示脑干疾病。反跳性眼震:向一个方向长时凝视(10 秒够了)后,眼球回复原位时出现反方向眼震,提示小脑疾病。视动性眼震:让患者注视前面有黑白条纹的转动鼓,注意看不同方向转动时患者眼震方向和对称度,分别检查水平和垂直方向,异常提示脑干损害。VOR 抑制:让患者坐在可转动的椅子上,让患者双手向前伸出拇指,嘱患者盯住拇指,然后转动椅子,看患者双眼是否能始终盯着自己的拇指,出现盯不住时常提示小脑损害。7、 Dix-Hallpike 诱发试验、Roll test 诱发试验:这个不需要再多说8、 其他眼球运动:做辐辏反射时出现眼震,称汇聚性眼震,提示中脑后联合病变,内侧纵束损害时出现分离性眼震应该不需再说,其他如跷跷板眼震、眼阵挛、周期性眼震临床很少见,均属于中枢性疾病。9、 立卧位血压:怀疑晕厥前的患者时比较立卧位收缩压、舒张压的差值和心率变化,这个很多教科书上已经述及。10、 过度换气试验:临床怀疑精神源性头晕时过度换气 30 秒常可诱发出与平时相似或更明显的症状。至于另一些疾病如听神经瘤、多发性硬化、前庭阵发症过度换气后可诱发出眩晕和眼震,但过度换气的时间各家不一,我个人喜欢让患者过度换气 3 分钟。11、如果患者对声音或压力敏感,可做耳屏加压试验和 Valsalva 试验,瓦氏试验可分别尝试捏鼻、和不捏鼻,然后用力憋气,如果能够诱发出眩晕或眼震发作,常常提示内耳存在第三窗。----- 请各位捶友尝试着做做吧,先把自发眼震的观察和甩头试验、以及 BPPV 相关的Dix-hallpike 会了,再尝试其
1.血压是指体内循环的血液对血管壁的侧压力。跟水压一样。包括:收缩压(高压,英文缩写:SBP)和舒张压(低压,英文缩写:DBP).包括:肺循环和循环。目前讨论体循环血压。2.高血压是指非同日3次或3次以上收缩压(高压)大于或等于140mmHg和或舒张压(低压)大于90mmHg.3.低血压收缩压低于90mmHg和舒张压低于60mmHg.注意老老年高血压导致血压鉴别及器质性疾病导致的低血压.4.影响血压因素:不可以改变及管理的因素:气候、年龄、遗传;可以改变因素:高盐低钾饮食,吸烟嗜酒,运动少,压力大(心理障碍及睡眠),肥胖等。可以管理危险因素:药物,甘草,激素等。疾病因素等:如:呼吸睡眠暂停综合征,血管炎等。5.为什么首诊血压测量需要测双上肢血压?因为:大多数患者(约85%)右上肢血压比左上肢血压高10-20mmHg.一般高血压以最高血压测作为血压定级及降压后血压监测依据。以最高侧血压为准。6.脉压差指的是收缩压与舒张压差值。正常值30-40mmHg。脉压差增大最常见原因:动脉硬化、甲状腺功能亢进。7.高血压最常见的危害:急性危害:高血压危相,高血压脑病,急进性高血压。治疗:强调控制性降压。慢性危害:①70%脑卒中与高血压有关;②50%冠心病与高血压有关;③慢性肾功衰竭;④高血压心脏病及心律失常;⑤主动脉夹层瘤;⑥眼底出血.8.高血压健康教育:低脂、低盐及低糖饮食;戒烟限酒;心态平和;适量运动;控制体重。9.高血压管理包括:健康教育;干预与识别降压药物副作用;监测血压:规范与精准!努力推进分级诊疗与家庭医生服务,才是落实高血压管理关键。10.常见高血压管理误区:①如果首诊血压180/110mmHg.需要30分钟内复查。如果血压同前者一样,需要立即进行降压治疗。②诊断高血压需要规范,忽视评估其他心脑血管疾病危险因素,不重视有无高血压并发症等病史问诊;③不能单纯用辅助检查,代替问诊及体格检查;④高血压降压药物,清晨起床后马上口服,而不是早8和晚8点。如果晨峰高血压,需要夜间口服降压药物;⑤降压治疗前,确定降压目标。根据不同人群进行确定;⑥严禁血压正常,停降压药物。感谢各位老师及朋友指导
那么多眩晕的病因到底谁是真正的眩晕元凶循识勾陈眩晕辨因就这几句话道明睡觉翻身中天旋地转几秒钟那是水平半规管耳石症Roll test做一下确认然后Barbecue复位就好(不会Barbecue?那就是学习不够)躺平过程中突发眩晕多是后半规管耳石作祟Dix-Hallpike伺候完了给个Epley就好上面两种眩晕病都很常见不过吊针输液治疗的人很多有些人输液后也就逐渐好了但一半以上的人却仍然会晕那些好了的人比较幸运因为耳石有一部分可以自己复位以前从没这么眩晕今天突然晕并吐路都走不了这时当心前庭神经炎激素上去很快就好过一段时间就头痛几个钟头然后逐渐就发作头晕畏光畏声心里烦那是前庭性偏头痛的呼唤头晕和头痛真是一对兄弟有时形影不离有时千里单骑每天发作多次眩晕晕时一边耳朵闷或鸣很多治疗都上去就是没有疗效敌人就是前庭阵发症卡马西平一点点就好梅尼埃病既不美也不可爱经常缠住女性不放晕一次又一次听力就逐渐下降这种病不好治淡盐低糖的饮食要放心上要说最难说清的是那个CSD这病近几年来有了个新名字叫做PPPD不管怎样这是一种非常多见的慢性头晕不管你有没有抑郁和焦虑治疗的时候这方面的药还是不错如果加上规范的前庭功能康复这个难治的病也会远离眩晕的症状要辨清病因莫要动辄就说颈椎病其实颈椎的问题只是极少的一种原因不过谬种流传之后似乎大家都成了有知识的人其实眩晕还有一些常见的病因后循环缺血突发性聋等这些不容易被搞混如果你仍有整不清的眩晕请参加我们专整眩晕的长安讲堂整清眩晕是我们各位老师的使命
眩晕领域应重视精神心理性眩晕 2016-10-13 吴子明 孙新宇 眩晕论坛 眩晕在10岁以上人群中的患病率超过3%,其中约20%与精神因素相关,眩晕与精神因素的交互影响有其解剖学和生理学的基础。器质性眩晕症患者中40%~60%伴有精神症状或心理障碍,包括焦虑、抑郁、躯体化障碍和人格障碍等。眩晕/头晕可能是器质性眩晕症的症状,也可能是器质性眩晕伴发的精神心理障碍,或仅仅是精神心理障碍的表现形式。眩晕的预后因其临床类型和疾病种类差异很大,准确诊断和恰当处理尤为重要。由于眩晕患者分散于神经内科、耳鼻喉科、骨科和心理科就诊,因此重视对精神心理性眩晕的认识有现实的需要。中国康复医学会眩晕学组组织国内眩晕领域的有关专家就这一问题进行研讨,形成了专家意见,希望在规范精神心理性眩晕的诊疗方面发挥积极作用。 慢性主观性头晕(CSD) CSD的核心问题是焦虑。耳源性CSD主要由 前庭损伤激发;而精神源性CSD则完全是躯体感觉。无论是耳源性还是精神源性CSD,诱发因素均为运动。通常情况下,前庭刺激可诱发焦虑反应,继而出现头晕和其他躯体化症状,精神心理作用机制通过复杂的中枢环路使上述症状迁延存在。此外,CSD主要与惊恐、焦虑相关;神经耳源性疾病所致CSD与惊恐、焦虑气质联系不十分紧密;而交互性CSD则与既往的神经症相关联。 CSD的临床症状包括:①持续性头晕或持续不稳(非旋转性头晕)(>3个月),可能包括下述一种或一种以上症状:头昏:头重脚轻感、不稳感,但不为他人觉察;感觉“头内部”旋转,无周围物体运动的任何感知;感觉地板自下向上移动;自身与所处环境分离感。②持续存在高度运动敏感及对物体移动的高度敏感(>3个月)。③视觉眩晕:视觉纷乱的环境(如杂货店或大型购物中心)或精细视觉时头晕加重。 根据临床特征,CSD有3种类型:①耳源性CSD:前庭神经急性损伤或其他类似的发作性眩晕症(如良性阵发性位置性眩晕、前庭神经元炎、短暂性脑缺血发作等)之前,患者也无焦虑障碍病史,焦虑完全是神经-耳科疾病诱发的;②心因性CSD:患者无前庭疾病病史,在原发性焦虑障碍病程中出现头晕;③交互性CSD:出现头晕症状之前,患者已有焦虑障碍病史,或患者个性气质有焦虑易感性。 CSD的诊断标准包括以下几个方面:①病史和体格检查无神经耳科及其他神经系统疾病,未进行可导致头晕的治疗或服用相关药物。既往史中有眩晕发作或共济失调疾病,上述症状消失后仍有眩晕发作或共济失调存在。②躯体症状。③影像学检查:颅脑神经影像检查未见异常。④前庭及平衡功能检查:正常或轻度异常(轻度异常指既往有神经系统疾病,前庭及平衡功能检查显示前庭功能障碍完全代偿,或检查异常无法解释临床症状),但不足以作出诊断。虽然焦虑与大多数躯体化头晕的发生有关,但在CSD的核心定义中,没有列入焦虑。慢性头晕的临床诊疗策略是:首先评价患者有无神经耳科或其他神经系统疾病,然后评价有无焦虑。如果首先关注焦虑,可能使医师因做出精神心理性头晕的诊断而遗漏并存的神经科或耳科疾病的诊断。 持续性位置感觉性头晕(PPPD) PPPD是近来提出的,为的是与DSM-5相容,将来用以取代CSD。 精神心理性眩晕的诊断和评估建议 诊断要点 躯体症状:①主观性头晕和失衡:持续(≥3个月)非旋转性眩晕,头昏,头沉重感,主观性失衡;②运动敏感:持续(≥3个月)自身运动敏感,没有方向性,对环境中物体移动敏感;③视觉性眩晕:视觉纷乱的环境头晕症状加重。 神经耳科学评价:①病史与检查:无明确可以导致眩晕的疾病,或过去有眩晕症但已治愈;②神经影像学检查:头部正常;③前庭及平衡功能检查:正常;或以往异常,但已完全代偿;或检查结果无法解释目前的临床症状。可以伴有其他精神心理症状。 推荐的精神心理评估 慢性主观性眩晕排除或确定前庭功能状态后,需要进行相关精神心理症状的临床评价,评估可采用量表筛查和专业人员诊查相结合。主要筛查量表包括抑郁、焦虑,必要时可以进行躯体化和人格测查,有诊断疑问或治疗风险的建议与精神心理专业人员协同诊治。推荐选择使用筛查量表包括:9项患者健康问卷(PHQ-9),焦虑自评量表(SAS),抑郁自评量表(SDS),综合医院焦虑抑郁量表(HADRS),症状自评量表(SCL-90),汉米尔顿抑郁量表(HAMD),汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及明尼苏达多项人格测查(MMPI)等。精神心理性眩晕诊断评估流程见图1 精神心理性眩晕的治疗建议 精神心理性眩晕的治疗包括疾病知识的宣教,行为治疗和心理治疗,支持治疗,药物治疗甚至转诊。 疾病宣教 成功治疗精神心理性眩晕的第一步是进行疾病宣传教育工作。此类患者往往否认其症状来自精神因素,而对自己的躯体疾患诊断并不排斥。因此,在与患者交谈时,应向患者详细解释精神疾患会导致和产生持续的躯体症状的机制。宣教工作要求首先建立相互信任,最好由精通眩晕诊治同时又熟悉医学心理学的专家完成。对于伴有中-重度焦虑抑郁障碍患者,或病情反复发作、症状有慢性化趋势、存在明显的心理冲突、人际关系困难、人格缺陷、药物治疗依从性差者,或者单一治疗措施仅部分有效者,精神药物联合心理治疗更有帮助。 药物治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是抑郁障碍的一线用药,也是焦虑抑郁障碍的主要药物。多项开放前瞻性研究显示,SSRI可改善精神心理性眩晕患者的头晕症状,有效治疗精神心理性眩晕。这些药物包括帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、马来酸氟伏沙明等。SSRI治疗开始时可能出现焦虑加重,患者可能提前终止治疗,因此需告知患者症状加重一般是暂时的,给予咨询支持,解决的办法是开始小剂量治疗,几周内缓慢加量,可在一定程度上避免或减轻副反应。在开始的几周,SSRI治疗需要联合苯二氮卓类药物。某些中成药如乌灵菌粉等对于轻症患者或部分中等程度的精神心理性眩晕患者有一定疗效,而且中药制剂安全、副作用较少。若患者存在明显精神障碍或有较高自杀自伤风险,建议转诊精神心理专业人员处理。 心理治疗 认知行为治疗(cognitive behavior therapy)通过改变患者错误的认知从而改变异常行为,对焦虑障碍患者有明确的疗效。暴露疗法可用于恐怖症或惊恐障碍的治疗。心理治疗对精神心理性眩晕的疗效有待研究。 精神心理性眩晕的临床评价与治疗有其特殊性。在临床实践中首先要正确识别这一疾病,减少 误诊,同时要重视与患者的沟通,向患者详细解释眩晕症状的成因并给予必要的药物治疗。 来源:临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016年第30卷第12期
2015 年眩晕诊疗进展大盘点原创 2016-05-19 葛维 神经时间在 2016 中国脑卒中大会暨第六届全国心脑血管病论坛上,来自武警总医院的单希征教授带我们一起回顾了 2015 年眩晕领域最新进展。眩晕头晕类疾病是一个很大的疾病群,它的诊疗已经成为当今医学的热点之一,近五年来全国掀起了眩晕热,然而眩晕的诊断和治疗仍然存在多个误区,还有很多未知数。对此,单教授指出耳和脑的融合是实现眩晕
酒精是亲脂性物质,而且易通过血脑屏障进入大脑,人体各器官含脂肪最高的是神经组织,大脑居于首位,尤其是大脑皮层和网状结构最敏感。一般来说,成人每日饮白酒250ML以上持续10-20年可发展为慢性酒精中毒,脑萎缩几乎普遍见于慢性酒精中毒。同样,酒精可直接损害大脑皮质和皮质下区,使脑细胞脱水、变性、坏死,造成神经细胞胞体萎缩和引起脑毛细血管阻力增加,血流量下降,及深部小动脉闭塞。大脑在长期缺血缺氧状态下最终产生功能及形态改变,导致了弥漫性大脑萎缩和。陈氏报告 在慢性酒精中毒死亡者尸检中发现,大脑重量减轻,大脑皮质萎缩,大脑周围空间增大,脑室扩大及脑白质容量减少,镜下发现大脑皮质神经细胞萎缩、缺失,神经细胞轴突和树突减少;另外,在慢性酒精中毒患者的脑白质中水分含量增多,类脂减少,并有神经胶质增生、水肿、脱髓鞘等病理改变。有报告脑萎缩组I3 患病率明显高于对照组。神经细胞的衰老、死亡,神经节苷脂的大量丢失同样导致脑萎缩,也可引起记忆和认知功能减退。 在多发性梗死性痴呆患者痴呆 改变相关研究中也证明,脑萎缩严重程度和痴呆程度关系密切。
基因转染神经干细胞移植对脑梗死后的神经血管修复机制的研究血管目前关于缺血性脑卒中在超早期溶栓及抗血小板治疗方面虽已取得一些效果,但对于大多数脑缺血患者而言,神经元死亡是难以取得满意效果的主要原因。目前已经证实脑缺血后血管再生可以尽快恢复缺血区的血供, 挽救濒临死亡的神经元[ 1, 2 ] 。因此,神经血管单元保护是更为全面、深入的脑保护。神经干细胞(NSCs)具有自我更新、持续分裂增殖、多向分化能力,被认为是移植入脑进行细胞替代治疗,达到神经修复最有前景的细胞之一。然而单纯神经干细胞移植治疗脑缺血性疾病仍然存在较大的局限性。充分发挥神经干细胞同时作为神经修复供体细胞和基因治疗载体的优势,将有望更大程度上提高脑梗死的治疗效果。一 NSCs的发现长期以来,人们一直认为成年脑和脊髓的神经元是不能再生的,中枢神经系统(central neural system,CNS)的神经元一旦死亡,即为永久性的,只有胚胎期或新生儿的神经系统才具有再生的能力。1965年,Aitman J和Das GD首先向这一观念提出挑战,他们证实在成年啮齿类前脑中,形态类似神经元的细胞有新的DNA合成。1992年,Reynolds[3]等首次成功从成年小鼠纹状体中分离出NSC,于体外在EFG的作用下,增殖分化为神经元和星形细胞,由此他们正式提出了“NSC”的概念。至1998年,科学家成功从人的胚胎分离出胚胎多能性干细胞,并在体外培养成功,得到神经元和胶质细胞,至此,脑组织不能再生的教规已成为历史。 二 NSCs的概念及生物学特征 Mckay [4] 等将NSCs的概念总结为具有分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞的能力,能自我更新并足以提供大量脑组织细胞的一类细胞。NSC具有自我更新能力和多分化潜能。同时也有研究表明,NSC在一定条件下可分化形成造血干细胞,或者形成嵌合胚胎中许多不同的细胞类型,即具有可塑性。成年哺乳动物的纹状体、脑室区(ventricular zone,VZ)、脑室下区(subventricular zone,SVZ)和海马齿状回颗粒下区(subgranular zone,SGZ)等区域以及人胚的大脑皮层、纹状体均分离出了NSC。Laywell[5] 等发现,具有与星形胶质细胞相同的结构和分子特征的细胞可以发挥SVZ和SGZ区NSC的功能,从出生后10天的小鼠的多个脑区分离出的这类细胞可以在体外形成神经球—即NSC。NSC有两种不同的分裂方式:一种是对称分裂,即分裂所产生的子代细胞为两个干细胞或两个祖细胞(neural progenitor cell),另一种是不对称分裂,即产生一个干细胞和一个祖细胞,祖细胞再分化为具有明确分化方向的前体细胞(precursor cell),直至分化为各类不同的神经细胞。神经干细胞的鉴定多采用巢蛋白(nestin protein),即神经上皮干细胞蛋白(neuropithelial stem protein)。此外,Brud可选择性永久地整合到所有进入S期的细胞核基因组,从而标记分裂细胞,也作为NSC增殖的间接标记。 三 成年NSCs的功能 以前的观点认为成年大脑中的神经元数量是稳定不变的,由这些神经元构成的神经网络结构是相对稳定的,神经结构上的可塑性仅发生在树突、轴突和突触等部位。而目前对神经再生和成年神经干细胞的研究增加了新的认识。 成年海马的神经再生与海马功能有着密切关系 [6]。学习或奔跑可以改变动物海马细胞存活或细胞增殖 ,从而增加海马的新生神经元的数目[7] 。紧张、滥用鸦片和癫痫发作等都可以影响到成年海马齿状回新生神经元的增殖和分化水平。人为减少海马颗粒样神经元的数目,经过处理后的动物其海马依赖的记忆功能受到损害 [8]。人们推测,这些由神经干细胞产生的新生神经元是参与其所在海马区域的正常功能 [9]。最近神经科学家通过电生理研究证实了由成年神经干细胞产生的神经元是具有功能的。VanPrag等3等将携有绿色荧光蛋白(GFP)基因的逆转录病毒标记成年小鼠海马前体细胞,四周后大约30%的GFP标记的细胞表达成熟神经元的标志物,三个月后这些细胞继续分化成熟,超微结构检查显示这些细胞具有成熟颗粒细胞的突触形态。随后进行的海马脑片电生理分析表明,GFP标记的新生颗粒细胞具有与成熟颗粒样神经元相似或完全相同的电生理特征,包括可重复的动作电位和自发性突触后电流,并且也可以接收突触传入信号。上述实验充分证明了由成年海马神经干细胞产生的新生神经元不仅在形态上与成熟海马神经元相同,而且对突触刺激有动作电位反应,并且可以有效地整合到神经环路中去。加其增殖分化能力提供了可能,因而也为将来临床治疗应用提供了一个潜在的治疗策略。四 内源性NSCs原位激活治疗脑缺血损伤Nakatomi等[10]在沙鼠缺血性脑损伤后将表皮生长因子持续泵入脑缺血大鼠侧脑室连续泵入7 d,与未注入表皮生长因子组相比,2周后发现缺血区BrdU标记细胞增加10倍,13周后缺血区神经元增加100倍,水迷宫试验表明大鼠脑缺血损伤所致的功能障碍已得到明显改善。Craig等[11]将表皮生长因子连续6 d注入成年鼠的侧脑室中,发现BrdU标记的室管膜下细胞增加了17倍,并从侧脑室壁转移至临近的皮质、纹状体、透明隔,7周后发现一部分细胞分化成新的神经元和胶质细胞。由上述实验可见,内源性NSCs原位激活增殖、迁移和特定分化,可以代替脑缺血损伤所丧失的神经细胞,起到自身修复的作用,为治疗脑缺血提供新的途径。五 外源性 NSCs移植对缺血性脑损伤的修复作用中枢神经系统(cent ral nervous system ,CNS) 受到损伤或退行性变后,神经元和胶质细胞的损伤和死亡导致了相应的临床症状。此时内源性NSCs 或前体细胞的修复作用非常有限,因为在数量有限的NSCs 和脑内非允许的微环境下,几乎不能进行有效的神经元和胶质细胞的修复。因此,干细胞移植治疗有非常广阔的前景。Park[12]向出生小鼠的脑室注射外源性NSCs,脑损伤7 天后可诱导外源NSCs增殖, 2~5周后可见梗死腔周围有NSCs集中分布, 并在缺血半暗区发现外源NSCs分化的新生神经元和少突胶质细胞增多。 Chu等[13]向MCAO 60 分钟的大鼠模型静脉注射永生化人类神经干细胞 (HB1,F3, LacZ), 结果发现这些永生化NSCs选择性进入受损大脑位点, 分化成新生神经元和胶质细胞。 与未移植组相比, 移植组大鼠的神经功能改善更加明显。 并且这些移植的人类NSCs在受损位点可存活长达12周, 该实验说明静脉移植人类NSCs可分化成各种神经细胞类型从而弥补因脑缺血引起的神经功能损伤[14]移植外源性NSCs, 使其发育为神经元进行修复,也许将为脑梗死的治疗开辟新的途径。六 NSCs和内皮细胞相互关系的研究进展近些年来 ,人们发现神经发生和血管发生间有着密切的联系 ,并逐渐开始关注内皮细胞对 NSCs的影响 [15-16]目前 ,人们主要集中于研究内皮细胞对 NSCs的影响 ,而关于 NSCs对内皮细胞作用的研究则很少 ,事实上 ,二者是互相影响的。Qi L i等人 [17] 通过建立脑内皮细胞和 NSCs的共培养体系进而模仿了体内神经血管微环境,他们发现 NSCs可诱导脑内皮细胞形成血管样结构。NSCs可以在其自身一氧化氮合酶eNOS的作用下生成 NO,而 NO可诱导脑血管内皮细胞产生更多的 VEGF2 A165和 BDNF。这两种细胞因子进一步激活了 VEGFR2和 TrkB (分别是 VEGF2 A165和BDNF的受体 ) ,并以旁分泌和自分泌的方式促进脑内皮细胞血管样结构的形成。另外 ,这两种细胞因子还可以促使 NSCs中的 eNOS磷酸化 ,即将 eNOS激活 ,从而产生更多的 NO,同时也促进 NSCs的增殖。这样就形成了一个正反馈的调节环路,也反映了内皮细胞和 NSCs间的动态调节。该文还指出 NSCs对内皮细胞的促血管形成作用并不需要 NSCs的持续刺激 ,即当内皮细胞的血管形成被诱导后 ,即使将 NSCs撤去 ,血管样结构也不会退化 ,提示我们内皮细胞一旦被诱后即可持续表达血管生成和血管维持的因子 ,这和内皮细胞对 NSCs的作用不同 ,后者需要持续的内皮细胞源性因子的刺激。Millicent等人 [18] 发现带有较大孔径的水凝胶 ( hydr ogel)支持内皮细胞和神经前体细胞在体内的共存活 ,而且神经前体细胞促使内皮细胞形成 PEAM2 1 (p latelet2 endothelial cell ad2hesi on molecule2 1)阳性血管样结构 ,在管腔中尚可见红细胞 ,从而证实所形成的管腔样结构是功能性的。Le Su等人[19] 用氧化黄樟油精 ( safr ole oxide,SO)对血管内皮细胞 (VEC)和神经干细胞的共培养体系进行处理 ,结果发现 SO对单独培养的 NSCs的生长无影响;但当用 SO处理共培养体系时 , VEC被诱导走向凋亡 ,从而破坏了神经干细胞巢 ,导致 NSCs的存活和分化不能维持 ,最终导致 NSCs走向凋亡。七 血管内皮生长因子与血管新生目前血管内皮生长因子(VEGF) 家族成员有VEGF - A、VEGF - B、VEGF -C、VEGF - D、VEGF - E、P IGF。其中, VEGF - A 研究最多且其作用最强大。VEGF - A,通常称为VEGF,能产生5种不同的氨基酸,分别被命名VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF23,其中VEGF165是最有代表性、作用最强的亚型[20]。 VEGF能诱导血管生成、增加血管通透性及维持血管功能,是血管新生中最关键的因子[21]。VEGF是一种内皮细胞特异的有丝分裂原,可以刺激体内尤其是缺血部位的血管形成,多项动物实验及临床研究[22, 23]观察到脑缺血时缺血周围区VEGF表达上调,并有微血管密度的增高,两者间存在正相关关系,而缺血周围区微血管增加的范围与程度直接关系到血流的改善,影响神经元生理功能的恢复。VEGF短暂的表达可保护血管系统避免缺血损伤,持续表达则促进血管的生成。但是,由于VEGF165的生物半衰期很短,30~40 min,费用高,局部给药困难等缺点导致其难以推广应用。目前分子生物学、基因转染等技术的进展,VEGF基因治疗促进缺血组织血管新生的研究已取得了较大的进展[24], 脑缺血后,机体可释放众多细胞因子,可启动血管新生,以减轻脑缺血造成的损伤,但机体这种自我修复能力相对有限。因此,治疗性血管新生成为目前神经康复研究的热点。目前治疗性血管新生主要有通过增强血管生长因子表达、细胞移植和药物等改善局部微环境而促进血管新生。这些都为实验的深入进行提供了理论依据。近年来有关脑缺血后血管新生的研究取得了很大的进展,但主要集中在实验研究方面,且存在一定的局限性。随着血管新生机制的进一步阐明,调控血管新生将对缺血性脑血管病的治疗具有巨大的应用价值和广阔的前景。转基因神经干细胞的移植将减少缺血早期血管内皮细胞的凋亡 ,维持血管结构和脑血流灌注的稳定 ,从而减轻神经细胞的缺血性损伤。